• Anasayfa
  • Kanser
  • Onkogenler, Tümör Baskılayıcı Genler ve Kanser

Onkogenler, Tümör Baskılayıcı Genler ve Kanser

Genetik ve moleküler biyolojide ki gelişmeler, hücrenin yapı taşları ve hücre içi olaylar hakkındaki bilgilerimizi geliştirmektedir. Yaşayan tüm canlılar hücrelerden meydana gelmektedir. İnsan gibi karmaşık hayvanlarda trilyonlarca hücre bulunur. Hücreler birlikte çalışarak kalp, karaciğer ya da deri gibi organları meydana getirirler. İnsan vücudunda birbirinden farklı organ sistemleri bulunur.

Bilim adamları hücreyi daha iyi anladıkça kanserin nasıl ve neden geliştiği hakkında da bilgi sahibi olmaktadırlar. Bu yazıda hücrenin nasıl çalıştığını, nasıl kansere dönüştüğünü, bu bilgiler ile kanserden nasıl korunabileceğimizi ve onu nasıl tedavi edebileceğimizi gözden geçireceğiz.

Hücre ne zaman ne yapacağını nasıl bilir?

Her hücrede nükleus(çekirdek) olarak adlandırılan bir kontrol merkezi bulunur. Çekirdek içerisinde  hücreye ne zaman bölüneceğini ve ne yapacağını söyleyen bilgiler bulunmaktadır. Bu bilgiler gen dediğimiz bir paket formunda kromozomlar içerisinde bulunur. İnsan vücudunda sperm ve yumurta hücresi hariç tüm hücrelerde 23 çift kromozom bulunmaktadır. Kromozomlar ebeveynlerden birer çift olarak çocuklara aktarılmaktadır. Çocukların anne babalarına benzeme sebebi budur. Ayrıca aileden yoğunlaşan bazı hastalık gruplarına yatkın olma sebepleri de budur.

Her bir kromozomun içinde yüzlerce binlerce gen bulunmaktadır. Genler DNA(Deoksiribo nükleik asit) denilen maddenin uzun zincirlerinden oluşmaktadır. Genler kod (talimat) içeren, o gene özel bir DNA sekansından oluşur. Gen hücreye ne yapacağını söylemektedir. Genlerin çoğu, özel fonksiyonları olan belirli bir proteinlerin yapımıyla ilgili talimatlar içermektedir. Bazı genler diğer genlerin ne kadar protein yaptıracağını düzenlemektedir. Her bir insan hücresi yaklaşık 25.000 gen içermektedir.

Hücreler genleri ihtiyaçları olduğunda kullanmak üzere açıp kapatabilmektedir. Genlerin açılıp kapatılması o hücrenin özelleşmesini sağlamaktadır. Yani aynı genleri içeren kas hücresiyle kemik hücresinin arasında farklar bulunmasının sebebi bu açılıp kapatılabilen genlerdir. Bazı genler temel bazı proteinlerin üretimi için tüm hücrelerde açık olabilir. Bazıları ise ihtiyaç sona erdiğinde kapatılabilmekte ve gereğinde yeniden açılabilmektedir.

Kalıtımın temel ünitesi olan genler kanserde iki ana role sahiptir. Bazıları kanser gelişiminin bir parçası bazılar da kanseri engellemenin bir parçasıdır.

Mutasyon nedir?

Genler DNA dan oluşur. DNA bloklarının düzenlenmesi geni ve fonksiyonunu belirler. Mutasyon gen defektine verilen isimdir. Genin DNA sında ki anormal değişikliklerdir. DNA nın yapı taşlarının düzenlenmesiyle ilgili değişikliklerdir. DNA yı oluşturan binlerce yapı taşından birinde olabilecek bir değişiklik genin fonksiyonunda büyük etkiye neden olabilmektedir.

Mutasyon hücreyi birçok yol ile etkileyebilir. Bazı mutasyonlar belirli bir proteinin yapımını engelleyebilir. Bazı mutasyonlar üretilen proteinin yapısında değişikliğe yol açarak o proteinin uygun çalışmamasına ya da hiç çalışmamasına neden olabilir. Bazı mutasyonlar genin kapalı olması gerekirken açık kalmasına ya da tersine neden olabilir. Ya da sürekli açık kalarak gereğinden fazla protein üretmesine enden olabilir. Bazı mutasyonların kayda değer etkisi olamyabileceği gibi orak hücreli anemi hastalığında ki gibi hemoglobin üretiminde kullanılan gendeki basit bir mutasyon bu hastalığa yol açabilir.

Kalıtsal mutasyonlar

Ebeveynlerden çocuğa geçen gen defektleridir. Kalıtsal mutasyonlar yumurta ya da spermde bulunarak çocuğa geçen mutasyonlardır. Mutasyon en başından beri var olduğu için kişinin üreme hücreleri de dahil bütün hücrelerinde yer almaktadır. Bu, mutasyonun nesilden nesile geçmesi demektir.

Kalıtsal mutasyon tüm kanserlerin %5-10 unu etkileyen bir durumdur. Bazı kişilerin kanser olma ihtimali daha yüksek tir çünkü gen mutasyonları doğuştan beri var olmaktadır.

Edinilmiş mutasyonlar

Kanserlerin çoğu kişinin yaşamı boyunca oluşan DNA değişiklikleri sonucu meydana gelmektedir. Buna edinilimiş, sporadik ya da somatik mutasyon da denilmektedir. Edinilmiş mutasyon, radyasyona ya da toksinlere maruz kalma gibi çevresel etkenlere bağlı oalrak oluşur. Ancak yine de edinilmiş mutasyonların nedenini açıklamak genelde mümkün değildir.

Kalıtsal mutasyonun tersine edinilmiş mutasyonda defekt tüm hücrelerde değil sadece mutasyona uğramış hücreden köken alanm hücrelerde görülür. Üreme hücrelerinde görülmediği için kalıtsal olarak aktarılamaz.

Hücrelerimizde mutasyonunun sürekli meydana geldiğinin bilinmesi oldukça önemlidir. Genelde hücre hatayı fark eder ve onu onarır. Onarılamayacak bir hata ise hücre ölmesi için gerekli sinyali alır ve buna da apopitoz adı verilir. Eğer hata onarılamzsa ya da hücre ölmesi gerektiği gibi ölmezse kanser gelişimi söz konusu olacaktır. Eğer bu mutasyon hücre bölünmesiyle ya da hücrenin ne zaman ölmesi gerektiğiyle ilgili gende ise kanser gelişme ihtimali çok daha yüksektir.

Bilim adamlarının çoğu kanserin tek bir mutasyondan çok birbiriyle ilişkili birçok mutasyonla meydana geldiğine inanmaktadır. Genlerimiz kromozomlarda yer alır ve birer çifttir. Mutasyon gen çiftindne birini etkilerse diğer gen ayrıca devre dışı da kalmalıdır ya da mutasyon her iki gen çiftinde birden olmalıdır. Kalıtsal bir mutasyon söz konusu ise de diğer ebeveynden gelecek gen sağlam olduğu için kanser oluşabilmesi gene de çok kolay değildir.

Kansere neden olan gen mutasyonları

Onkogenler ve tümör supresör genler kanser gelişiminde rol oynamaktadır.

Onkogenler

Onkogenlerin çoğu proto-onkogen adı verilen genlerin mutasyonu sonucu meydana gelmektedir. Proto-onkogenler iyi huylu genler olup hücrenin nasıl çalışacağını ne sıklıkla bölünmeceğini belirlemektedir. Proto-onkogen onkogen haline dönüşünce kötü bir gen haline gelerek olması gerektiğinden farklı olarak sürekli çalışır hale gelmektedir ve bu da kansere neden olan kontrol dışı hücre büyümesi demektir.

Kanseri bir araba gibi düşünmek anlamamıza yardımcı olabilir. Arabanın düzgün çalışması için hızının kontrol edilmesi gerekmektedir. Proto-onkogenler gaz pedalına benzetilebilir. Hücrenin büyüyüp bölünmesine yardımcı olur. Onkogen ise sıkışmış bir gaz pedalına benzetilebilir.

Bilim adamları onkogenler hakkında daha çok şeyler öğrenmişlerdir ve onokogenleri durduracak ya da engelleyecek ilaçları geliştirebilmeleri mümkün olabilecektir. Onkogenleri hedef alan bazı ilaçlar günümüzde kullanılmaktadır ve birçoğu da test aşamasındadır.

Onkogenlerin kalıtsal mutasyonları

Bazı kanser sendromları proto-onokogenlerin onkogen haline dönüşmesine neden olan kalıtsal mutasyonlar nedeniyledir. Örneğin, multipl endokrin neoplazi tip 2  (MEN 2) RET isimli gendeki kalıtsal mutasyon sonucu oluşmaktadır. Bu sendromda olgular ender bir kanser tipi olan tiroidin medüller kanserini ve feokromositoma ya da sinir tümörleri geliştirebilmektedir. KIT isimli gendeki kalıtsal bir mutasyon da kalıtsal gastrointestinal stromal tümör sendromuna yol açmaktadır. MET geninde ki kalıtsal mutasyonda kalıtsal papiller renal kansere neden olur.

Onkogenlerin edinilmiş mutasyonları

Onkogenleri etkileyerek kansere neden olan mutasyonların çoğu sporadiktir. Genel olarak kromozomların yeniden düzenlenmesiyle, gen duplikasyonlarıyla ya da mutasyonlarla onkogenler aktive olmaktadır. Örneğin, kromozom yeniden düzenlenmesi BCR-ABL isimli genin oluşmasına neden olmakta ve bu da kronik myeloid lösemiye yol açmaktadır. KIT geninde ki sporadik mutasyonlar gastrointestinal stromal tümör vakalarının çoğundan sorumludur.

Tümör Supressör genler

Tümör supressör genler DNA hatalarını onaran, hücre bölünmesini yavaşlatan ya da hücreye en zaman öleceğini(programlı hücre ölümü ya da apopitoz denilen süreç) söyleyen normal genlerdir.  Tümör supressör genler uygun şekilde çalışmadığında hücre kontrol dışı büyüyerek kansere neden olabilmektedir. TP53(p53), BRCA1, BRCA2, APC ve RB1 gibi değişik tümör supressör genleri bulunmaktadır.

Tümör supressör genler arabadaki fren pedalına benzetilebilir. Hücrenin gereğindne hızlı bölünmesini aynı arabayı yavaşlatan fren pedalı gibi kontrol etmektedir. Gende birşeyler yanlış gidince, örneğin bir mutasyon olunca, hücre bölünmesi kontrolsüz hale gelecektir.

Onkogenlerle tümör supressör genler arasında ki en önemli fark, onkogenlerin proto-onkogenlerin aktive olmasıyla yani açılmasıyla kansere neden olabildiği,  tümör supressör genlerin ise çalışmadığında yani inaktive olduğunda kansere neden olabildiğidir.

Tümör Supressör genlerin kalıtsal mutasyonları

Tümör supressör genlerdeki kalıtsal mutasyonlar bazı ailesel kanser sendromlarında bulunmaktadır. Ailede görülen belirli bir kanser türüne neden olmaktadırlar. Örneğin, hatalı APC geni familyal adenomatoz polipozis(FAP) sendromuna neden olmaktadır. Bu sendromda etkilenmiş kişilerde yüzlerce-binlerce kolon polibi meydana gelmekte ve poliplerden en az biri kanserleşerek kolon kanserine neden olmaktadır. Her yıl yenileri keşfedilen birçok kalıtsal tümör supressör gen mutasyonu bulunmaktadır.

Tümör supressör genlerin sporadik mutasyonları

Tümör supressör gen mutasyonları birçok kanser türünde karşımıza çıkmakta olup çoğu edinsel mutasyonlardır.

Örneğin; TP53 geninin mutasyonu (bu gen p53 proteini için şifreler içerir) insan kanser türlerinin yarısından fazlasında bulunmaktadır. Bu genin sporadik mutasyonları, akciğer, kolorektal, meme kanserleri de dahil birçok kanser çeşidinde karşımıza çıkabilmektedir. P53 proteini apopitoz sürecinde işlem görmektedir. DNA da tamir edilemeyecek bir zedelenme olduğunda apopitoz süreci başlatılmaktadır. P53 proteini yapımı ile ilgili gen düzgün çalışmazsa DNA sı bozuk olan hücre ölememekte ve büyümeye devam ederek bölünüp çoğalmaktadır. Zaman içerisinde bu kansere dönüşmektedir.

Diğer bir çok tümör supressör gendeki edinilmiş mutasyonlar kanser gelişiminde etkili olabilmektedir.

Onkogenler ve tümör supressör genler kanserden korunmada nasıl yardımcı olabilir?

Daha önce bahsedildiği gibi bazı genlerdeki değişiklikler(mutasyonlar) kalıtsal olabilmekte ve kanser riskini arttırabilmektedir. Onkogen ve tümör süressör genlerdeki bazı mutasyonlar belirli kanser tipleri açısından kimlerin artmış risk taşıdığını belirleyebilmek için yeterli sıklıkta karşımıza çıkabilmektedir.

Genetik mutasyon sonucu oluşmuş bazı kanser tiplerine ailenizde sıkça rastlanmaktaysa sizde de bu tip bir mutasyonun olup olmadığını bilmek önemli olabilir. Genetik testler bu tip mutasyonlara bakılmak için kullanılır. Genetik test yaptırmaya karar vermeden önce bir genetik danışmanla görüşmek uygun olabilir. Testler oldukça maliyetlidir. Genetik danışman ailenizde görülen kanserlere bakarak bu testlerin yaptırılıp yaptırılmamasının anlamlı olup olmayacağına karar verecektir. Ayrıca genetik testlerin sonuçları her zaman net değildir. Genetik danışman test sonuçlarının nasıl yorumlanması gerektiğini ve sizin yaşamınızı nasıl etkileyebileceğini yorumlayacaktır. Danışman test sonuçlarını anlamanıza yardımcı olacaktır. Bir genetik mutasyonun tespit edilmesi o kişinin ve aile bireylerinin hayatına büyük etkiler yapabilmektedir.

Belirli bir gen mutasyonunu taşıdığınızı öğrenince risklerinizi azaltmak için bazı önlemler alınabilmektedir. Örneğin; BRCA gen mutasyonu taşıyan kadınlarda meme kanseri riski çok yüksektir. Bu kadınlara meme kanseri taramasına erken yaşta başlamaları, mamografi yanında taramada MR da kullanmaları tavsiye edilebilmektedir. Bazı kadınlar kanser risklerini düşürmek için ameliyat kararı da alabilmektedir.

APC geninde mutasyonu olan kişilerde familyal adenomatoz polipozis(FAP) hastalığı gelişmektedir. Erken yaşta yüzlerce kolon polibi oluşmaktadır. Hepsi birden çıkartılamayacak kadar çok polip olduğundan sıklıkla bu kişilerin kolonları alınmaktadır.

Onkogenler ve Tümör Süpressör genler kanser tedavisine nasıl rehberlik etmektedir?

Bazı vakalarda, belirli mutasyonların bulunması hastalığın gidişatını(prognoz) ya da hangi tedavilerden daha çok fayda görebileceğini belirleyebilmektedir.

Örneğin; HER2/neu normal hücrelerde bulunan bir proto-onkogendir. Hücrede bu genin normalden çok sayıda kopyası bulnursa gen, onkogene dönüşmektedir. Bu durumda hücrede çok fazla HER2/neu proteini bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda kanser hücrelerinde diğerlerine oranla daha fazla HER2/neu proteini bulunan hastaların prognozunun daha kötü olduğu anlaşılmıştır. Bu hastaların standart kemoterapi ilaçlarına iyi yanıt vermediği tespit edilmiştir. Günümüzde bu hastalra farklı kemoterapi İlaçları kullanılmaktadır. Bu farklı ilaçlar özellikle yüksek HER2/neu proteini içeren hücrelere saldırmaktadır. Bu ilaçalrın kullanılması prognozda da iyileşmeye yol açmıştır.

Belirli gen mutasyonlarının varlığının bilinmesi tedavi sonrası nüks olup olmayacağı hakkında da bilgi vermektedir. Örneğin; kronik myeloid lösemi(KML) hastalarının lösemik hücrelerinde BCR-ABL adı verilen mutasyona uğramış gen bulunmaktadır. Bu mutasyon için yapılacak testler tanıyı doğrulayarak tedaviye cevabın değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Ayrıca nüks olup olmadığının anlaşılmasında da etkilidir. Kemik iliğinde anormal hücre aramaktansa normal kan içerisinde ki milyonlarca hücre içinde yer alabilen anormal hücredeki mutasyonu aramak söz konusudur. Bunun varlığı yeni tedavi gerektiğinin işaretidir. Bu mutasyon ayrıca tedavide de oldukça önemlidir.

Onkogenler ve Tümör Süpressör genler kanser tedavisinde nasıl kullanılmaktadır?

Onkogenlerin ve tümör süpressör genlerin keşfi ve anlaşılması yeni nesil kanser tedavilerinin geliştirilmesini sağlamıştır. Aşağıda kanser tedavisinde hedef olarak kullanılan bazı gen örnekleri yer almaktadır. Bu alandaki araştırmalar büyük bir hızla devam etmektedir. Zaman içerisinde belirli genleri ve proteinleri hedef alan yeni ilaçlar kullanıma girecektir.

Onkogenler

Meme kanserinin bazı vakalarında, kanser hücrelerinde HER2/neu adı verilen genin çok fazla kopyasına ve aynı adlı proteinine rastlanmaktadır. Bu protein  kanser hücresinin büyümesine neden olmaktadır. Bu proteini hedef alan ilaçlar geliştirilmiş ve kanser hücresinin büyümesi yavaşlatılarak prognozun iyileşmesi sağlanmıştır. Bu ilaçlar, trastuzumab(Herceptin) ve lapatinib(Tykerb) olup sadece HER2/neu pozitif hastalarda işe yaramaktadır. Meme kanserleri rutin olarak HER2/neu için test edilmektedir. Böylece bu ilaçlardan fayda görebilecek hastalar belirlenmektedir.Trastuzumab aynı zamanda HER2 pozitif mide kanserli hastalarda da kullanılmaktadır. HER2 yi hedef alan diğer ilaçlar henüz klinik çalışma aşamasındadır.

KML de tirozin kinaz adlı proteini üreten BCR-ABL adı verilen gen değişikliği söz konusudur. BCR-ABl genini hedef alan imatinib(Gleevec), dasatinib(Sprycel) ve nilotinib(Tasigna) isimli ilaçlar başarıyla kullanılmaktadır. Erken evredeki birçok hastada remisyonu sağlamaktadırlar. Başka ilaçlarda mevcut olup klinik çalışma aşamasındadırlar.

Sindirim sistemi tümörlerinin(Gastrointestinal sistem tümörler; GISTs) çoğu KIT adı verilen onkogenin aktivasyonu sonucu oluşmaktadır. Diğerleri de PDGFRA adı verilen genin aktivasyonuyla oluşmaktadır. İmatinib isimli ilaç her iki onkogenide hedef almakta ve tümörlerin küçülerek hastaların daha uzun yaşamasına olanak sağlamaktadır. Sunitinib(Sutent) isimli ilaçda imatinib artık fayda etmezse tedavide yardımcı olmaktadır.

Tümör Süpressör Genler

Tümör süpressör genlerle ilgili tedaviler çok daha zordur. Çünkü bu tedavide amaç genlerin düzgün çalışmasını sağlamaktır ve araştırmacılar bunu etkin bir şekilde nasıl başaracaklarını henüz bilmemektedir. En temel sorun, yeni DNA nın hücrenin içine nasıl yerleştirileceğidir. Diğer problemde kanserlerin çoğunda birden çok mutasyon olmasıdır. Sadece bir genin değiştirilmesi tek başına çözüm olmayabilir.

Bilim adamları TP53 geni için bir tedavi üzerinde çalışmaktadırlar. Bu tedavide normal P53 geni virüslere aşılanmakta ve tümör hücreleri bu virüsle enfekte edilmektedir. Böylece sağlam gen kanser hücrelerine geçirilmiş olmaktadır. Bu yöntem laboratuar ortamında başarılı olmakta ise de insanlar üzerinde başarılı olamamıştır.

Diğer yaklaşım bozuk geni sağlam genle değiştirmek yerine mutasyona uğramış genin neden olduğu zayıflığın ortadan kaldırılmasına yöneliktir. Örneğin; BRCA gen mutasyonunu kalıtsal olarak taşıyan kişilerde genin sağlam olan ikinci kopyası çalışmazsa kanser meydana gelmektedir. BRCA geninin artık çalışmaz hale geldiği kanser hücrelerinde PARP inhibitörleri adı verilen ilaçlarla hücre ölümüne neden olacak DNA hasarı meydana getirilmektedir. BRCA geni sağlam olan hücrelerde bu hasar onarılmaktadır. Kanserli hücrelerde ise BRCA geni çalışmadığından selektif olarak hücre ölümü gerçekleşmektedir. Bu ilaçlar normal hücrelere çok az zarar vermektedir.

Spektromar

A. Fişekhane Cad. No:60A-1
Bakırköy 34410
İstanbul / Türkiye

Spektromar

T. +90 (212) 570 72 85
F. +90 (212) 543 91 13

TIBBİ TAHLİL LABORATUVARI


Bireysel Test Sonuçları
Kurumsal İşlemler

Apertura de cuenta bet365.es